Der gelernte Schreiner war Bassist und Sänger der legendären Band PRIMUS. Claypool ist vor allem für sein Bass-Spiel bekannt. Er verwendet verschiedene Spielweisen, vor allem die Slap-Technik, die er revolutionierte, indem er Funk mit experimentellem Rock im Stile der Residents kombiniert. Neben dem E-Bass spielt er auch Kontrabass und Banjo. Außerdem sind seine nasale Stimme und seine phantasievollen Texte sehr charakteristisch.
Claypool wuchs im Großraum San Francisco auf, wo er in seiner Jugend in verschiedenen Bands spielte. Dabei erlernte er verschiedene Stile, u.a. Funk und Bluesrock. Er stellte sich damals auch bei Metallica vor (Kirk Hammett ist ein Schulfreund von ihm), die sich aber für Jason Newsted entschieden, weil Claypool „zu gut“ spielte und wegen seines Funk-Looks nicht gerade in eine Heavy-Metal Band passte. Bald spielte er bei der Speed Metal-Band Blind Illusion, wo er Larry „Ler“ LaLonde kennen lernte. Ende der 80er Jahre gründete er Primate, aus denen nach einiger Zeit Primus hervorging. Mit dieser Band begann er bald zu touren und konnte bald die ersten Alben aufnehmen. Den Durchbruch brachte das Album Pork Soda, das es in den USA in die Album-Top-Ten schaffte. In dieser Zeit richtete er auch auf einer Farm unweit San Franciscos ein Studio namens Rancho Relaxo ein, in dem er regelmäßig mit verschiedensten Musikern aufnimmt.
1996 veröffentlichte er ein Soloalbum und seit dem Jahre 2000 beschäftigt er sich verstärkt mit Nebenprojekten, u. a. mit dem ehemaligen Police-Schlagzeuger Stewart Copeland und dem Phish-Sänger und -Leadgitarristen Trey Anastasio im Projekt Oysterhead. Wie viele andere Musiker auch tritt er gerne als Gastmusiker auf, u.a. bei Tom Waits, Buckethead, Limp Bizkit, Adrian Belew von King Crimson oder bei Jerry Cantrell von Alice In Chains. Zusätzlich sind bei allen seinen Veröffentlichungen außergewöhnliche Gestaltungen und Animationen zu sehen, für deren Inhalt er mitverantwortlich ist.
Im Jahre 2005 veröffentlicht er eine DVD mit umfassenden Einblicken in sein kreatives Schaffen. 2006 erschien sein erster Roman „South of the Pumphouse“, eine autobiografisch geprägte Geschichte, laut Umschlag stilistisch zwischen Ernest Hemingway und Hunter S. Thompson einzuordnen. Ebenfalls 2006 erschien das Mockumentary Electric Apricot: Quest for Festeroo, das eine fiktive Band durch die kalifornische Jamband-Szene begleitet. Claypool führte hierbei Regie und wirkte auch als Schauspieler mit.
Durch seine virtuose Technik als auch seinen Sinn für aussergewöhnlichen Linien gilt Claypool als einer der besten und einflussreichsten E-Bassisten der heutigen Zeit